E' tutto un equilibrio sopra la follia...

Così definiva la vita Vasco Rossi, in Sally, forse l'unica sua canzone che mi piace davvero (miei gusti personali). E mai come in questi mesi queste parole mi sono sembrate attuali: siamo finalmente arrivati in una fase che sembra averci restituito un minimo di normalità, anche se per molti di noi (e da buon rappresentante della categoria degli ipocondriaci, per me in particolare) ci vorrà del tempo per riadattarci a quella che consideravamo la nostra vita di tutti i giorni. Siamo in un nuovo equilibrio, ma davvero la follia è dietro l'angolo e faremmo bene a tenerlo sempre a mente. Dal punto di vista scientifico però Vasco Rossi si sbaglia, perché la vita non è un equilibrio, anzi tutt'altro: raggiunge l'equilibrio soltanto dopo la morte. Il nostro organismo è un complesso macchinario che ci mantiene costantemente fuori dall'equilibrio in uno stato che vorremmo fosse stazionario, ovvero invariabile nel tempo, ma purtroppo non lo è, dato che invecchiamo. Faremmo bene a tenerlo a mente, in biofisica computazionale, ma nella vita in generale. Questa premessa perché nel post di questo mese vorrei appunto lanciarmi nella follia di discutere il non-equilibrio, la condizione in cui dovremmo simulare la materia biologica e che invece, deliberatamente, abbandoniamo per il più tranquillizzante equilibrio.

Si tratta di un problema storico, anzitutto, che affonda le sue radici già nel termine "termodinamica" che usiamo per indicare quella parte della fisica che studia gli scambi di energia sotto forma di calore: in realtà il termine più appropriato sarebbe "termostatica", visto che la parte dinamica viene raramente accennata nei corsi introduttivi di fisica, sia a scuola che all'università. Il motivo è che molte delle quantità di cui parliamo in termodinamica (fra tutte, l'energia libera e l'entropia) sono funzioni di stato, nel senso che dipendono solamente dallo stato del sistema e non da come quello stato sia stato raggiunto. Il problema è che lo stato di cui si parla è rigorosamente uno stato di equilibrio: qualunque estensione al non-equilibrio richiede molta cautela, soprattutto perché ci sono molti modi per uscire dall'equilibrio e le funzioni di stato assumono valori che dipendono dalla storia del sistema, ovvero da come si esce dall'equilibrio, almeno finché non raggiungono un nuovo stato di equilibrio. Non si tratta però soltanto di definizione più semplice: le funzioni di stato hanno infatti proprietà matematiche che permettono di compiere delle previsioni mediante calcoli. Fuori dall'equilibrio, è necessario introdurre assunzioni che sono più o meno giustificate, ma mai del tutto corrette o completamente errate. Mentre la parte di equilibrio contiene teoremi, dimostrazioni e principi che sono ragionevoli, ben codificati e inquadrati nell'impianto teorico e computazionale che va dal microscopico al macroscopico attraverso l'applicazione delle leggi della statistica, sono pochissimi i teoremi che riguardano il non-equilibrio e molti di questi sono recentissimi, tanto che non si trovano sui libri degli anni '90: il teorema di Jarzynski, per esempio, è del 1997 anche se le premesse c'erano già...

E' come se sapessimo descrivere benissimo il punto di partenza e il punto di arrivo, luoghi sicuri con tutte le regole della matematica in vigore, ma il cammino resta incerto: questo da un lato lo rende molto pericoloso, dall'altro non può che attrarre le personalità più avventurose. Attenzione, però: è pur vero che i biofisici computazionali amano l'avventura, ma questo non è il motivo per cui è necessario che si interessino del non-equilibrio. Il punto, come dicevo prima, è che la vita è non-equilibrio: è proprio quella follia (nel senso matematico del termine) che il non-equilibrio pretende. Dobbiamo quindi chiederci anzitutto come mai tutte le nostre simulazioni sono realizzate all'equilibrio e successivamente che senso hanno le nostre simulazioni nel momento in cui stiamo cercando di interpretarne i risultati per spiegare processi che avvengono lontano dall'equilibrio.

Il motivo per cui le simulazioni sono quasi sempre realizzate all'equilibrio è, naturalmente, il fatto che all'equilibrio sono già abbastanza complicate: chiunque abbia seguito dei corsi che parlano di Dinamica Molecolare e Monte Carlo sa che si tratta di metodi che richiedono molta cautela, anche perché i calcolatori restituiscono sempre numeri, ma senza l'abilità di chi programma e senza le leggi della fisica, è impossibile dare un senso a quei numeri. All'equilibrio abbiamo le leggi della termodinamica che illuminano il nostro cammino: sappiamo quindi se quello che il calcolatore ci restituisce ha un senso o meno. Non solo: se vogliamo confrontare i nostri risultati con i dati sperimentali, la maggior parte di questi ultimi riguardano comunque misure all'equilibrio.

Il punto è che tutto quanto succede fuori dall'equilibrio è così unico, che risulta molto difficile da riprodurre: quello che riusciamo a fare (si tratti di computer o di esperimenti) è ripetere il calcolo o l'esperimento più e più volte, finché la statistica non ci convince di aver trovato un comportamento che si ripete e che sia affidabile. Lo abbiamo imparato anche in questi mesi alle prese con la pandemia da Covid-19: i numeri che tutti i giorni ci forniscono non permettono di affermare nulla con certezza, ma è necessario sempre usare parole di cautela ed esaminare i dati man mano che questi arrivano e si accumulano evidenze. Insomma, le evidenze scientifiche tanto evidenti non sono mai: lo sono soltanto dopo molti tentativi realizzati nelle stesse condizioni. E' chiaro che realizzare condizioni all'equilibrio è decisamente più facile che realizzarne fuori dall'equilibrio, dove i comportamenti più bizzarri possono emergere e sono tutti plausibili, magari con più o meno probabilità, ma possibili.

Tutto questo porta a discussioni interminabili: le leggi della fisica sono deterministiche? Beh, sì ma anche no: sappiamo che in meccanica quantistica è comunque tutto dettato dalle leggi della probabilità. La fisica diventa deterministica soltanto quando ha a che fare con un gran numero di oggetti, che si tratti di particelle, atomi, molecole o stelle. E' la statistica che rende deterministica la fisica: di per sé, la natura è incerta e si basa sulla probabilità, per quanto questo ci possa far sentire insicuri. Anche perché delle nostre insicurezze la natura non si cura molto...

Ma quindi che senso hanno le nostre simulazioni all'equilibrio se la biologia è tutta fuori dall'equilibrio? Abbiamo già una risposta, se pur parziale: anche i dati sperimentali riguardano molto più spesso stati di equilibrio. Non basta, però: nella termodinamica del non-equilibrio si incontra il concetto di "equilibrio locale". Uno stato di non-equilibrio può essere visto come un sistema in cui ci sono stati di equilibrio locale diversi fra loro: possiamo immaginare, ad esempio, una barra di metallo più calda ad una estremità e più fredda all'altra. Non è all'equilibrio: lo sarà soltanto quando avrà una temperatura uniforme. Eppure per tempi relativamente brevi, possiamo determinare le temperature locali nelle varie zone della barra.

Ancora meglio: se mettiamo a contatto un'estremità con una sorgente a temperatura fissa (in equilibrio) più calda e l'altra estremità con un'altra sorgente a temperatura fissa più fredda, possiamo trovarci in quello che si chiama "stato stazionario". E' ancora una condizione di non-equilibrio, ma ha la proprietà di non cambiare nel tempo: in quel caso riusciamo ad applicare alcune leggi che ci permettono di interpretare la realtà. La vita, purtroppo, non è uno stato stazionario, come dicevo prima: niente resta uguale nel tempo e infatti invecchiamo. Se però siamo sufficientemente veloci nel condurre un esperimento, riusciamo a descrivere la realtà per mezzo di equilibri locali, se pur molto fragili. Questi equilibri locali sono confrontabili con le nostre simulazioni, anche perché simuliamo per tempi davvero molto brevi, talmente brevi che il sistema è praticamente in equilibrio durante la simulazione.
Da un lato questo ci rassicura, dall'altro però c'è il limite che tutto quello che simuliamo o che vediamo negli esperimenti, essendo dominato da fragili equilibri locali, non sia esattamente ciò che ci consente di capire come funziona la vita. E' solo un altro dei motivi per cui le scienze della vita sono così complicate e affascinanti. Le tecniche sperimentali degli ultimi trenta anni ci hanno consentito tuttavia di osservare ciò che accade anche alle singole molecole: questo ci permetterebbe, in effetti, di studiare il non-equilibrio in tutte le sue manifestazioni. Queste manifestazioni però sono davvero tantissime e simularle tutte non è né pensabile, né tantomeno utile. Siamo costretti a simulare solo quei processi che ci sembrano più probabili e si tratta sempre di processi che portano da uno stato di equilibrio a un altro stato di equilibrio. Come calcolare allora almeno i percorsi più probabili? Ci sono diversi metodi e ne vengono proposti continuamente di nuovi: tutti hanno dei vantaggi e degli svantaggi, ma riescono a fornire delle previsioni che possono essere (finalmente) confrontate con gli esperimenti, purché si riescano a realizzare questi ultimi sulle singole molecole.

Per tornare alla metafora di prima, gli stati di equilibrio sono i punti di partenza e di arrivo di percorsi che, nel non- equilibrio, sono infiniti: dal punto di partenza dovremmo lanciare infiniti camminatori che vanno più o meno a caso. Molti di questi troveranno cammini probabili e riusciranno ad andare da uno stato all'altro, altri si perderanno, altri procederanno in modo talmente lento che non li vedremo mai arrivare a destinazione in un tempo ragionevole. Ci saranno alcuni sentieri con molti camminatori: quelli sono i processi biologici che si realizzano con maggiore probabilità. E attenzione: non è detto che ce ne sia solo uno, anzi è molto probabile che l'evoluzione abbia scelto molecole in grado di essere versatili e offrire diverse opportunità, tutte regolabili, per andare da uno stato all'altro. Forse in questo senso sì: la vita è proprio un equilibrio sopra la follia...