Traguardi: il milestoning spiegato facile facile

Non so quanti ricorderanno questo gioco della MB, un concentrato di anni '80: lo pubblicizzavano come l'emozionante gioco della vita, con una serie di traguardi che i giocatori dovevano raggiungere per conseguire la felicità, che poi consisteva in un guadagno sfrenato di soldi (erano gli anni '80, eh?). Le pedine erano delle automobiline in cui si inserivano dei piolini azzurri o rosa (naturalmente in virtù del sesso biologico dei giocatori). I piolini rosa e azzurri erano solo uno dei diversi aspetti che, con lo sguardo di oggi, sarebbero quantomeno controversi. Ce n'erano però altri che proprio non potevo sopportare. Uno di questi era la scelta tra lavoro e studio, come se le due cose fossero antitetiche: mah! Ho sempre pensato (anche da ragazzino degli anni '80) che lo studio fosse un'opportunità, non una scelta da opporre al lavoro, anzi se mai avrebbe potuto migliorare le condizioni di qualunque lavoro con una preparazione adeguata... E sapete che c'è? Lo penso ancora. La peggiore di tutte però restava l'imposizione del matrimonio e la pioggia di figli che il matrimonio comportava. Il gioco non era male, ma questa visione della vita mi stava parecchio stretta anche prima che trasformassi la mia stessa vita in questo gran mulinare di attività in cui per il matrimonio non saprei né vorrei trovare spazio. Questo gioco mi è tornato in mente leggendo una serie di articoli sul metodo del milestoning, che in italiano tradurrei appunto con "Traguardi". Ed è del milestoning che vorrei parlare questo mese, cercando di spiegarlo in modo facile. O almeno ci provo.

Anzitutto il problema: probabilmente ne ho già parlato a proposito dei tempi di simulazione. La dinamica molecolare che ci permette di studiare come si muovono gli atomi che compongono le biomolecole  ha un limite, ovvero l'impossibilità di simulare per tempi lunghi. Il motivo è che quando proviamo a risolvere le equazioni che determinano il moto, abbiamo bisogno di utilizzare un passo temporale brevissimo, dell'ordine del femtosecondo ovvero un milionesimo di milardesimo di secondo. Questo significa che per poter simulare anche un solo secondo di un sistema biologico, abbiamo bisogno di un milione di miliardi di passi: persino con i moderni supercalcolatori, è impossibile realizzare questo obiettivo. Eppure i tempi della biologia sono quelli, anzi sono anche più lunghi del secondo: ci sono processi che richiedono minuti o anche ore. Impossibili da simulare? Non proprio. 

In alcuni casi si tratta di processi che avvengono su scale temporali molto lunghe perché, pur essendo veloci, hanno una bassa probabilità di essere realizzati: il sistema resta in uno stato (si chiama metastabile) per lungo tempo e tenta di fare dei salti in tutte le direzioni, ma solo uno di questi salti porterà al nuovo stato. In questi casi basterebbe dare la giusta direzione al processo e farlo partire, un po' come quando accompagniamo i bambini a scuola e li lasciamo all'entrata: sapranno trovare la strada per la loro aula. Il problema resta solo convincerli: così come esistono diversi metodi per convincere i bambini ad andare a scuola (incluso quello di accompagnarli e affidarli al personale scolastico senza possibilità di scampo), esistono anche diversi metodi per studiare transizioni di questo tipo. Il punto è che non tutte le transizioni in biologia sono di questo tipo, così come non tutti i bambini si lasceranno convincere ad andare nella scuola scelta dai genitori, come ha dovuto imparare a sue spese mio padre (mia madre invece era decisamente più incline al milestoning). Molte transizioni avvengono passando per un numero molto alto di stati intermedi metastabili che non si riescono neanche a scorgere o immaginare se non durante le transizioni stesse. Un po' come nella vita: se non avessi scelto il liceo scientifico, probabilmente non avrei visto una strada iscrivendomi al corso di laurea in fisica e se non avessi scelto il corso di laurea in fisica forse non sarei riuscito a dare un senso alla mia insana passione per la biologia. Insomma, come cantava il Claudione nazionale "Strada facendo, vedrai".

In questi casi, il metodo del milestoning può essere molto efficace: l'idea è quella di immaginare un campo in cui il sistema potrà muoversi. Questo è il passo più difficile: descrivere una transizione da uno stato all'altro comporta delle scelte su quali siano le variabili che descrivono meglio tale transizione. Ad esempio, per descrivere la crescita di un bambino, consideriamo l'altezza come un parametro affidabile. La crescita però non avviene solo in altezza e forse dovremmo considerare anche l'età, o meglio dovremmo considerare entrambe le variabili. Andando a fondo, ci sono anche fattori che influiscono sulla crescita e non sono influenzati dall'età: ad esempio, l'alimentazione o l'attività sportiva. Per le molecole è lo stesso: come possiamo descrivere una transizione da uno stato all'altro? Ci sono casi in cui non è così complicato: il passaggio di uno ione attraverso un canale, per esempio, può essere descritto semplicemente dalla coordinata lungo l'asse del canale. Non è detto che funzioni, magari ci sono altre variabili nascoste (come l'alimentazione o l'attività sportiva nella crescita del bambino), ma sembra un primo tentativo plausibile. In altri casi non è così semplice, ma un'idea riusciamo a farcela. 

Supponiamo allora di aver scelto due variabili che descrivono la transizione da uno stato all'altro, come nella figura qui a lato. A quel punto costruiamo una griglia in modo da determinare dei confini tra le varie regioni che il sistema può esplorare e lasciamo partire la simulazione dalla prima casella (o dall'ultima, quella finale). Ci sarà un momento in cui la simulazione arriverà al confine con un'altra cella: quel confine è il milestone o traguardo. Una volta superato, il sistema entra in una nuova cella. A quel punto possiamo far partire altre simulazioni nella nuova cella e contare quante di queste tornano nella cella di prima e quante invece vanno avanti, fino ad incontrare un'altra cella (o anche più di una). Il vantaggio di questo tipo di calcolo è che si possono lanciare tante simulazioni brevi a partire dalle celle che vengono via via toccate (strada facendo, appunto), anziché lanciarne una lunghissima e aspettare che faccia il percorso giusto. Inoltre le simulazioni brevi, opportunamente trattate, permettono di calcolare quanto tempo occorre per la transizione completa e l'energia (libera) in gioco nell'intero processo.

Ci sono anche vari metodi per decidere come costruire la griglia: certo, perché una griglia quadrata come quella nella figura sopra, potrebbe non essere la più efficiente per esplorare tutte le possibilità. Una scelta interessante è la cosiddetta tassellazione di Voronoi, in cui si decidono i centri delle cellette e ogni punto appartiene alla cella il cui centro è il più vicino. Per fare un esempio, è come se decidessimo di assegnare ciascun territorio comunale allo Stato la cui capitale è più vicina. Il risultato per il nostro continente sarebbe questa originale mappa dell'Europa tassellata alla Voronoi, in cui mi diverte molto constatare di essere nato in Albania, aver fatto il militare in Montenegro, studiato in Slovenia, vissuto in una ridimensionatissima Germania, per poi tornare in Albania facendo il pendolare con l'Italia passando per il Montenegro e spostare quindi la mia residenza nel Liechtenstein. Per le applicazioni, rimando all'articolo originale scritto da Ron Elber per l'Annual Review of Biophysics: tra questi, ci sono il passaggio degli ioni nelle membrane o di pezzi di proteine attraverso i pori formati dalle tossine, ma esistono anche applicazioni alle reazioni enzimatiche, ai legami con diversi ligandi, ai cambiamenti conformazionali delle proteine o al folding dell'RNA. E, naturalmente, stiamo cercando anche noi (io e un po' di piolini azzurri e rosa con cui collaboro) di applicarlo ad uno dei tanti sistemi a cui siamo interessati. Questo però è un traguardo ancora da raggiungere: spero di poterne parlare presto, intanto posso almeno garantire che non ci saranno piolini rosa o azzurri lungo il percorso, ma ognuno potrà liberamente esprimere la propria tonalità, come è giusto che sia.