Quando l'acqua smette di fare la comparsa (e Valeria continua ad avere 29 anni)

La settimana scorsa ero a Bristol per la conferenza annuale della CCPBioSim. Se non ne avete mai sentito parlare, non vi preoccupate: fino a tre anni fa non ne avevo mai sentito parlare nemmeno io. La CCPBioSim è una comunità di ricercatori che si occupano di biofisica computazionale e simulazioni molecolari. Il nome è decisamente più britannico che accattivante (Collaborative Computational Project for Biomolecular Simulation), ma dietro quell'acronimo un po' austero si nasconde una delle comunità scientifiche più vivaci e accoglienti che abbia conosciuto negli ultimi anni. Ci sono finito grazie a Sarah Harris (qui in foto), collega, amica e ottima biofisica computazionale, che un giorno mi disse più o meno: "Iscriviti alla mailing list della CCPBioSim. Fidati." Mi sono fidato. Tre anni dopo mi ritrovo a partecipare regolarmente ai workshop, a seguire seminari online, a discutere di membrane, proteine, intelligenza artificiale, dinamica molecolare e, naturalmente, a passare qualche serata davanti a una pinta di birra (o forse due?) con persone che considerano perfettamente normale discutere di campi di forza mentre provano le prelibatezze della cucina inglese. La conferenza di Bristol è stata esattamente così. Una di quelle conferenze da cui torni con molte più idee di quante ne avessi quando sei partito.

La proteina che fa le fossette con il colesterolo

Nella preistorica foto qui accanto compio un anno. Davanti a me c'è una torta di compleanno, e sul mio viso si vedono già delle caratteristiche che mi accompagneranno per il resto della vita: le fossette. Non posso dire di averle conquistate con il duro lavoro. Mi sono semplicemente capitate in dotazione insieme a tutto il resto. Non immaginavo che molti anni dopo, dopo una carriera nella biofisica computazionale e parecchi milioni di ore di CPU consumate, mi sarei ritrovato a scrivere un post che parla ancora di fossette. Eppure eccomi qui. Perché il lavoro che abbiamo appena pubblicato sul recettore sigma-1, una proteina tanto affascinante quanto difficile da inquadrare, ci ha portati a osservare qualcosa che assomiglia sorprendentemente a una fossetta. Non sul volto di una persona, naturalmente, ma sulla superficie di una membrana biologica. Ma forse sto correndo troppo. Prima dobbiamo fare la conoscenza del protagonista della storia. C'è una categoria di proteine che mi è sempre stata simpatica. Non perché siano semplici da studiare. Anzi, spesso è vero il contrario. Mi piacciono perché sembrano sfuggire continuamente alle classificazioni troppo rigide. Una di queste è il recettore sigma-1. Per anni nessuno ha capito bene cosa fosse. Recettore? Chaperone? Sensore? Regolatore? Un po' di tutto questo e forse qualcos'altro ancora. A proposito: un chaperone, in biologia, non è altro che una specie di accompagnatore molecolare. Il termine deriva dal francese chaperon, che indicava la dama di compagnia incaricata di sorvegliare le giovani ragazze nelle occasioni sociali, evitando incontri troppo avventurosi. Le proteine chaperone fanno qualcosa di sorprendentemente simile: impediscono ad altre proteine di prendere cattive decisioni, aggregarsi quando non dovrebbero, piegarsi nel modo sbagliato o finire nei posti sbagliati. Una sorta di genitore molecolare particolarmente apprensivo. Il recettore sigma-1, però, non si lascia definire così facilmente.

Membrane, mesoscala e altre cose che fluttuano più delle nostre certezze

Maggio è un mese curioso. Sulla carta è primavera piena, ma in pratica continua a oscillare tra giornate luminose e improvvisi ritorni di freddo, tra l’entusiasmo di essere quasi arrivati all’estate e la sensazione che qualcosa sia ancora instabile. Forse è anche per questo che mi è tornata voglia di scrivere di membrane biologiche. Le membrane, in fondo, sono sistemi che vivono esattamente lì: sul confine. Non sono solide, non sono liquide, non sono semplici barriere passive. Fluttuano, si deformano, si incurvano, si fondono, si rompono, si richiudono. Sono superfici dinamiche che fanno cose incredibilmente sofisticate pur essendo spesse pochi nanometri. E forse proprio per questo sono uno degli oggetti più belli da studiare in biofisica computazionale. Mi è venuto in mente leggendo un articolo recente sul Biophysical Journal dedicato alle simulazioni di membrane biologiche e ai problemi multiscala che inevitabilmente emergono quando si cerca di descriverle in modo realistico. Il lavoro è fortemente ancorato alla dinamica molecolare atomistica (e giustamente!), perché per capire davvero le interazioni locali tra lipidi, proteine e ambiente molecolare il dettaglio atomico resta fondamentale, ma il punto interessante è che tutto l’articolo ruota attorno a una domanda più ampia: come facciamo a collegare quello che succede su scala nanometrica ai fenomeni collettivi che osserviamo su scale molto più grandi?

Sono a pH 0: tutto il mio mondo è protonato!

C’è una cosa che negli ultimi tempi ho iniziato a prendere molto sul serio. Non solo nelle simulazioni, ma anche nella vita reale. Del resto, alcuni miei amici mi hanno detto qualche volta che il mio umore era in zona pH 0. E probabilmente in questa fase della mia vita accade anche più spesso: i motivi? Vecchiaia, solitudine, risposta alla situazione geopolitica mondiale, vai a capire, se proprio abbiamo voglia di capire. Fatto sta che, a quanto pare, tendo a diventare decisamente più acido del solito. Ora, a parte le conseguenze sociali di questa osservazione, c’è un punto interessante. Perché il pH, nella vita reale, è una metafora passabile. Nella biofisica delle proteine, invece, è una cosa tremendamente concreta. E, soprattutto, non è una proprietà che “c’è” o “non c’è”. È qualcosa che cambia continuamente, che dipende dall’ambiente, che modifica il comportamento delle molecole in modo sottile ma decisivo. Un po’ come l’umore, se vogliamo restare nella metafora, ma con meno giustificazioni e più protoni. Se chiedete a uno studente cosa sia il pH, probabilmente vi risponderà qualcosa tipo: “una misura dell’acidità”. Se insistete un po’, magari salta fuori un logaritmo, qualche concentrazione di protoni, e un vago senso di disagio. Poi arrivate a lavorare con le proteine, e improvvisamente il pH smette di essere un numeretto sul bordo di una provetta e diventa… una manopola. Non una manopola qualunque: una di quelle che, girate di poco, cambiano completamente il comportamento del sistema. Perché il pH, in fondo, misura quanti protoni ci sono in giro. E i protoni sono piccoli, mobili, e soprattutto molto democratici: si attaccano un po’ ovunque, a gruppi chimici che li vogliono più o meno trattenere. Quando un gruppo prende o perde un protone, cambia carica. E quando cambia carica, cambiano le interazioni. E quando cambiano le interazioni… cambia tutto il resto.

Rivoluzioni molecolari (e come non farsi ghigliottinare dall’IA)

Qualche anno fa sembrava che l’intelligenza artificiale avesse “risolto” il problema delle proteine. Titoli entusiastici, toni da fine della storia, colleghi che improvvisamente pronunciavano la parola deep learning con la stessa naturalezza con cui prima dicevano “cristallografia” o "modello di Go". Io stesso ne avevo scritto qui sul blog, cercando di capire (da fisico infiltrato in biologia) cosa stesse davvero succedendo.
Una specie di Lady Oscar computazionale, con il cuore da fisico e l'apparenza di un biologo, o viceversa, insomma fate un po' voi. Tanto entusiasmo nell’aria, un certo tremore sotto i piedi, e la sensazione che nulla sarebbe stato più come prima. Sentivo in giro anche tante Marie Antoniette che proclamavano "se non hanno la struttura, che mangino reti neurali"! Al posto della Bastiglia però qui c’erano le strutture proteiche, e al posto dei moschetti i nostri calcolatori.

Di recente ho letto un bell’articolo su Quanta Magazine (“How AI Revolutionized Protein Science — But Didn’t End It”) e mi è venuta voglia di tornare sull’argomento. Ve lo consiglio davvero: è in inglese, ma è scritto con equilibrio e intelligenza. E soprattutto dice una cosa che a me, personalmente, piace moltissimo: l’IA ha rivoluzionato la scienza delle proteine, ma non l’ha affatto finita.

AlphaFold e compagnia ci hanno dato qualcosa che per decenni è stato una sorta di miraggio: la possibilità di passare dalla sequenza aminoacidica alla struttura tridimensionale con una precisione impressionante. Per un biofisico, è quasi poetico: da una stringa di lettere a un oggetto nello spazio, con angoli, superfici, cavità, simmetrie. È la materializzazione dello slogan rivoluzionario tipo libertè, egalitè fraternitè: "sequenza, struttura, funzione"! Ma, come spesso accade nelle rivoluzioni, la realtà è più complessa degli slogan. La struttura è una fotografia. La funzione biologica è un film.

Proteine e scrivanie: il disordine come stato funzionale

Devo iniziare con una confessione. Io sono una persona estremamente disordinata. Non nel senso creativo-romantico, ma in quello molto concreto e misurabile. Mia madre aveva formulato una legge empirica che, col senno di poi, aveva una solidità statistica invidiabile: la quantità di libri, appunti, quaderni, penne e fogli sparsi è direttamente proporzionale alla superficie a mia disposizione. Più spazio avevo, più il disordine si espandeva. Scrivanie, tavoli, mensole, sedie: tutto diventava rapidamente occupato. Una dinamica spontanea, apparentemente irreversibile. E non è una fase della giovinezza. In casa mia si accumula di tutto: libri “da leggere”, libri “che ho già letto ma non si sa mai”, appunti di corsi di trenta anni fa, cavi di cui non ricordo l’origine ma che potrebbero rivelarsi cruciali in un futuro imprecisato. A volte questo materiale resta in uno stato diffuso, fluido, disordinato ma ancora dinamico. Altre volte, senza che nessuno capisca bene come, si addensa. Forma pile compatte, aggregati stabili, strutture semi-permanenti che resistono a qualunque tentativo di riorganizzazione. Se questa non è una transizione di fase guidata da interazioni deboli, faccio fatica a immaginare cosa lo sia. Forse è anche per questo che, quando leggo di proteine intrinsecamente disordinate, provo una certa empatia. Un recente articolo di rassegna uscito a giugno 2025 su Nature Reviews Drug Discovery fa il punto su questo mondo affascinante e un po’ controintuitivo, e mi ha fatto pensare che sì, forse il problema non è il disordine. Forse è la nostra ossessione per l’ordine. Cioè nostra... mia no, sicuramente.

Il mio 2025: dal Cammino di Santiago alla GenAI

Un anno nuovo che inizia è sempre un buon momento per fare bilanci e provare a capire dove stiamo andando. O, più semplicemente, per fermarsi un attimo a respirare. Non so voi, ma per me gli anni sono diventati sempre più frenetici: a volte mi sembra di chiudere gli occhi un attimo e riaprirli scoprendo che, nel frattempo, è passato un altro anno. Senza nemmeno il tempo di chiedere “scusa, ma quando è successo?”. Poi ci sono i tradizionali bilanci di fine anno sui social, ai quali mi sono volutamente sottratto. In realtà non solo ai bilanci, ma un po’ ai social in generale: una forma di autodifesa, diciamo. E allora quale posto migliore di un blog personale per fare un bilancio? Chi è interessato lo leggerà. Chi non lo è, probabilmente non è nemmeno arrivato a questa frase. Tutto molto sano.

Il mio 2025 è stato un anno estremamente impegnativo, ma nel senso buono del termine. Guardandomi indietro, ci sono almeno tre fronti sui quali ho la netta sensazione di aver dato davvero il massimo e di aver raggiunto risultati che, fino a qualche tempo fa, non avrei nemmeno osato immaginare.