Sono a pH 0: tutto il mio mondo è protonato!

C’è una cosa che negli ultimi tempi ho iniziato a prendere molto sul serio. Non solo nelle simulazioni, ma anche nella vita reale. Del resto, alcuni miei amici mi hanno detto qualche volta che il mio umore era in zona pH 0. E probabilmente in questa fase della mia vita accade anche più spesso: i motivi? Vecchiaia, solitudine, risposta alla situazione geopolitica mondiale, vai a capire, se proprio abbiamo voglia di capire. Fatto sta che, a quanto pare, tendo a diventare decisamente più acido del solito. Ora, a parte le conseguenze sociali di questa osservazione, c’è un punto interessante. Perché il pH, nella vita reale, è una metafora passabile. Nella biofisica delle proteine, invece, è una cosa tremendamente concreta. E, soprattutto, non è una proprietà che “c’è” o “non c’è”. È qualcosa che cambia continuamente, che dipende dall’ambiente, che modifica il comportamento delle molecole in modo sottile ma decisivo. Un po’ come l’umore, se vogliamo restare nella metafora, ma con meno giustificazioni e più protoni. Se chiedete a uno studente cosa sia il pH, probabilmente vi risponderà qualcosa tipo: “una misura dell’acidità”. Se insistete un po’, magari salta fuori un logaritmo, qualche concentrazione di protoni, e un vago senso di disagio. Poi arrivate a lavorare con le proteine, e improvvisamente il pH smette di essere un numeretto sul bordo di una provetta e diventa… una manopola. Non una manopola qualunque: una di quelle che, girate di poco, cambiano completamente il comportamento del sistema. Perché il pH, in fondo, misura quanti protoni ci sono in giro. E i protoni sono piccoli, mobili, e soprattutto molto democratici: si attaccano un po’ ovunque, a gruppi chimici che li vogliono più o meno trattenere. Quando un gruppo prende o perde un protone, cambia carica. E quando cambia carica, cambiano le interazioni. E quando cambiano le interazioni… cambia tutto il resto.

Rivoluzioni molecolari (e come non farsi ghigliottinare dall’IA)

Qualche anno fa sembrava che l’intelligenza artificiale avesse “risolto” il problema delle proteine. Titoli entusiastici, toni da fine della storia, colleghi che improvvisamente pronunciavano la parola deep learning con la stessa naturalezza con cui prima dicevano “cristallografia” o "modello di Go". Io stesso ne avevo scritto qui sul blog, cercando di capire (da fisico infiltrato in biologia) cosa stesse davvero succedendo.
Una specie di Lady Oscar computazionale, con il cuore da fisico e l'apparenza di un biologo, o viceversa, insomma fate un po' voi. Tanto entusiasmo nell’aria, un certo tremore sotto i piedi, e la sensazione che nulla sarebbe stato più come prima. Sentivo in giro anche tante Marie Antoniette che proclamavano "se non hanno la struttura, che mangino reti neurali"! Al posto della Bastiglia però qui c’erano le strutture proteiche, e al posto dei moschetti i nostri calcolatori.

Di recente ho letto un bell’articolo su Quanta Magazine (“How AI Revolutionized Protein Science — But Didn’t End It”) e mi è venuta voglia di tornare sull’argomento. Ve lo consiglio davvero: è in inglese, ma è scritto con equilibrio e intelligenza. E soprattutto dice una cosa che a me, personalmente, piace moltissimo: l’IA ha rivoluzionato la scienza delle proteine, ma non l’ha affatto finita.

AlphaFold e compagnia ci hanno dato qualcosa che per decenni è stato una sorta di miraggio: la possibilità di passare dalla sequenza aminoacidica alla struttura tridimensionale con una precisione impressionante. Per un biofisico, è quasi poetico: da una stringa di lettere a un oggetto nello spazio, con angoli, superfici, cavità, simmetrie. È la materializzazione dello slogan rivoluzionario tipo libertè, egalitè fraternitè: "sequenza, struttura, funzione"! Ma, come spesso accade nelle rivoluzioni, la realtà è più complessa degli slogan. La struttura è una fotografia. La funzione biologica è un film.

Proteine e scrivanie: il disordine come stato funzionale

Devo iniziare con una confessione. Io sono una persona estremamente disordinata. Non nel senso creativo-romantico, ma in quello molto concreto e misurabile. Mia madre aveva formulato una legge empirica che, col senno di poi, aveva una solidità statistica invidiabile: la quantità di libri, appunti, quaderni, penne e fogli sparsi è direttamente proporzionale alla superficie a mia disposizione. Più spazio avevo, più il disordine si espandeva. Scrivanie, tavoli, mensole, sedie: tutto diventava rapidamente occupato. Una dinamica spontanea, apparentemente irreversibile. E non è una fase della giovinezza. In casa mia si accumula di tutto: libri “da leggere”, libri “che ho già letto ma non si sa mai”, appunti di corsi di trenta anni fa, cavi di cui non ricordo l’origine ma che potrebbero rivelarsi cruciali in un futuro imprecisato. A volte questo materiale resta in uno stato diffuso, fluido, disordinato ma ancora dinamico. Altre volte, senza che nessuno capisca bene come, si addensa. Forma pile compatte, aggregati stabili, strutture semi-permanenti che resistono a qualunque tentativo di riorganizzazione. Se questa non è una transizione di fase guidata da interazioni deboli, faccio fatica a immaginare cosa lo sia. Forse è anche per questo che, quando leggo di proteine intrinsecamente disordinate, provo una certa empatia. Un recente articolo di rassegna uscito a giugno 2025 su Nature Reviews Drug Discovery fa il punto su questo mondo affascinante e un po’ controintuitivo, e mi ha fatto pensare che sì, forse il problema non è il disordine. Forse è la nostra ossessione per l’ordine. Cioè nostra... mia no, sicuramente.

Il mio 2025: dal Cammino di Santiago alla GenAI

Un anno nuovo che inizia è sempre un buon momento per fare bilanci e provare a capire dove stiamo andando. O, più semplicemente, per fermarsi un attimo a respirare. Non so voi, ma per me gli anni sono diventati sempre più frenetici: a volte mi sembra di chiudere gli occhi un attimo e riaprirli scoprendo che, nel frattempo, è passato un altro anno. Senza nemmeno il tempo di chiedere “scusa, ma quando è successo?”. Poi ci sono i tradizionali bilanci di fine anno sui social, ai quali mi sono volutamente sottratto. In realtà non solo ai bilanci, ma un po’ ai social in generale: una forma di autodifesa, diciamo. E allora quale posto migliore di un blog personale per fare un bilancio? Chi è interessato lo leggerà. Chi non lo è, probabilmente non è nemmeno arrivato a questa frase. Tutto molto sano.

Il mio 2025 è stato un anno estremamente impegnativo, ma nel senso buono del termine. Guardandomi indietro, ci sono almeno tre fronti sui quali ho la netta sensazione di aver dato davvero il massimo e di aver raggiunto risultati che, fino a qualche tempo fa, non avrei nemmeno osato immaginare.

L'alchimia computazionale e i farmaci del futuro

Il tema di questo mese è un recentissimo articolo di rassegna apparso sul Journal of Physical Chemistry B proprio negli stessi giorni in cui stavo spiegando questo argomento nel mio corso di Biofisica Computazionale all'Università di Trento. E quindi mi sono chiesto come spiegarlo qui sul blog. Non è impresa facile ma ci provo. Immaginate di entrare in un laboratorio molto speciale. Niente fiale fumanti, niente calderoni, niente maghi con cappelli a punta. Qui la magia la fanno i computer, e le formule non sono incantesimi medievali ma equazioni della fisica. Eppure la sensazione è quella di assistere a un trucco di prestigio: molecole che cambiano identità, atomi che appaiono e scompaiono, trasformazioni impossibili che però aiutano a progettare i farmaci del futuro. Tutto parte da una domanda semplicissima: quanto una molecola vuole abbracciare la proteina che vogliamo bloccare? È una domanda d’amore, in fondo: questo potenziale farmaco si attacca con entusiasmo, o scappa alla prima occasione? La risposta sta nell’energia libera di legame, una grandezza che misura quanto è favorevole quell’incontro. Se è molto negativa, è amore vero. Se è positiva… beh, è una di quelle relazioni che durano il tempo di un caffè o anche meno.

LUCA, il carbonio e gli alieni: riflessioni di un fisico che va al Teatro della Meraviglia

Non sono un biologo, e nemmeno un astrobiologo. Sono un fisico, quindi uno di quelli che di solito si occupano di cose come elettroni, atomi, modelli matematici e altre entità che riusciamo a vedere con strumenti decisamente sofisticati. Eppure, da sempre, la possibilità che esista qualcosa, o qualcuno, là fuori, in un altro angolo della galassia, mi affascina. Forse perché, se la vita esiste davvero altrove, e io sono proprio certo che esista, la fisica e la biologia dovranno andare a braccetto per spiegare non solo come funziona l’universo, ma anche come l’universo vive. È per questo che ho letto con grande curiosità il libro di Giuseppe Galletta, "Astrobiologia: Alla ricerca di vita nello spazio" (Padova University Press, 2021). Non è un saggio di fantascienza, ma un’opera rigorosa e affascinante che racconta come la ricerca di vita extraterrestre sia passata dal "magari c’è" al "vediamo come cercarla". Galletta ci accompagna in un viaggio che parte dalle profondità della Via Lattea (più di 200 miliardi di stelle, e chissà quante possibilità) e arriva fino alle molecole fondamentali della vita come la conosciamo: fosforo (P), ossigeno (O), azoto (N), carbonio (C), idrogeno (H) e zolfo (S), il famoso sestetto “PONCHS”.

La vita spiegata dalla fisica: cosa ci dicono le costanti fondamentali sui batteri (e forse sugli alieni!)

Vi siete mai chiesti se le stesse leggi che governano le stelle e le montagne possano anche dirci quanto velocemente si duplica un batterio? Sì, sembra un salto nella fantascienza, ma c’è chi ci sta già provando. Negli anni ’70, il fisico Victor Weisskopf lanciò un’idea audace: spiegare le proprietà della materia usando solo poche costanti fisiche fondamentali. Con queste riuscì a fare stime plausibili dell’altezza massima delle montagne sulla Terra e su Marte. Ma mancava un tipo di materia: la vita. Proprio su questo vuoto si inserisce il recente articolo “What do the fundamental constants of physics tell us about life?” di Pankaj Mehta e Jane Kondev. I due autori estendono l’approccio in stile Weisskopf ai sistemi viventi, dimostrando che proprietà vitali di auto-replicatori chimici – come resa di crescita, tempo minimo di duplicazione e potenza minima in dormienza – possono essere stimate da costanti fisiche universali.