Proteine e scrivanie: il disordine come stato funzionale

Devo iniziare con una confessione. Io sono una persona estremamente disordinata. Non nel senso creativo-romantico, ma in quello molto concreto e misurabile. Mia madre aveva formulato una legge empirica che, col senno di poi, aveva una solidità statistica invidiabile: la quantità di libri, appunti, quaderni, penne e fogli sparsi è direttamente proporzionale alla superficie a mia disposizione. Più spazio avevo, più il disordine si espandeva. Scrivanie, tavoli, mensole, sedie: tutto diventava rapidamente occupato. Una dinamica spontanea, apparentemente irreversibile. E non è una fase della giovinezza. In casa mia si accumula di tutto: libri “da leggere”, libri “che ho già letto ma non si sa mai”, appunti di corsi di trenta anni fa, cavi di cui non ricordo l’origine ma che potrebbero rivelarsi cruciali in un futuro imprecisato. A volte questo materiale resta in uno stato diffuso, fluido, disordinato ma ancora dinamico. Altre volte, senza che nessuno capisca bene come, si addensa. Forma pile compatte, aggregati stabili, strutture semi-permanenti che resistono a qualunque tentativo di riorganizzazione. Se questa non è una transizione di fase guidata da interazioni deboli, faccio fatica a immaginare cosa lo sia. Forse è anche per questo che, quando leggo di proteine intrinsecamente disordinate, provo una certa empatia. Un recente articolo di rassegna uscito a giugno 2025 su Nature Reviews Drug Discovery fa il punto su questo mondo affascinante e un po’ controintuitivo, e mi ha fatto pensare che sì, forse il problema non è il disordine. Forse è la nostra ossessione per l’ordine. Cioè nostra... mia no, sicuramente.

Per quasi un secolo ci siamo raccontati una storia molto rassicurante: una proteina funziona perché ha una struttura. Una struttura tridimensionale ben definita, stabile, possibilmente cristallizzata. Prima trovi la struttura, poi capisci la funzione, poi disegni il farmaco. È una narrazione elegante, lineare, e ha funzionato incredibilmente bene. Ma non è tutta la storia. Perché esistono proteine (e regioni di proteine) che una struttura unica non ce l’hanno. Non stanno mai ferme. Fluttuano, cambiano forma, esplorano continuamente configurazioni diverse. E nonostante questo, regolano processi cruciali come trascrizione, segnalazione, ciclo cellulare. Quando qualcosa va storto, sono spesso coinvolte in cancro, neurodegenerazione, infiammazione. Per anni queste proteine sono state guardate con un certo fastidio. Non si cristallizzano, non mostrano tasche di legame evidenti, non si prestano al classico modello “chiave-serratura”.  Per anni sono state bollate come “undruggable”. Un po’ come dire: non è che non sappiamo curarle, è che non vale la pena provarci. L’articolo di cui parlo fa esattamente l’opposto: mostra che il problema non è il disordine in sé, ma il modo in cui lo guardiamo.

Il punto chiave è che una proteina disordinata non è un caos informe. È meglio pensarla come una folla. Tante conformazioni diverse, che si scambiano rapidamente, alcune più frequenti, altre più rare. Un ensemble conformazionale, come si dice con una parola che sembra vaga ma in realtà è molto precisa. Dentro questo ensemble ci sono bias, preferenze, motivi locali che si formano e si disfano, contatti transitori. Non c’è una struttura da fotografare, ma c’è una statistica da capire. Ed è qui che la biofisica computazionale smette di essere un lusso e diventa una necessità. Simulazioni di dinamica molecolare, modelli coarse-grained, Markov State Models, reweighting con dati sperimentali: tutti strumenti che servono non per “trovare la struttura giusta”, ma per capire come è fatto il paesaggio energetico. Dove sono le valli più profonde, quali stati sono più popolati, quali sono accessibili ma rari. È un cambio di prospettiva sottile ma radicale: non cerchiamo la proteina che si mette in posa per un selfie, cerchiamo una mappa.

A questo punto arriva la domanda che interessa davvero: ma come fa una piccola molecola a legarsi a qualcosa che non sta mai fermo? Qui c’è uno dei passaggi più eleganti di tutta la storia. Non serve legare una struttura unica. Basta legare una parte dell’ensemble. Il ligando non immobilizza la proteina, la convince. Stabilizza certe conformazioni, ne rende meno probabili altre, sposta le popolazioni. È una forma di persuasione molecolare più che di blocco meccanico. E questo spiega perché, in molti casi, affinità che sulla carta sembrano modeste possono avere effetti biologici enormi.
Il discorso diventa ancora più affascinante quando entrano in gioco i condensati biomolecolari. Molte proteine disordinate guidano la formazione di queste fasi dense, liquide o semiliquide, che organizzano la biochimica cellulare senza membrane. Quando funzionano, sono una meraviglia di efficienza. Quando si rompono, nascono le cosiddette condensatopatie. Qui non serve necessariamente spegnere una proteina: basta alterare il modo in cui condensa, si aggrega, si miscela. Anche in questo caso, la simulazione diventa uno strumento per capire tendenze collettive, non singoli dettagli atomici.

Leggendo questa review, ho avuto la sensazione di assistere a un cambio di paradigma molto familiare. Meno ossessione per la struttura perfetta, più attenzione alla dinamica, alla probabilità, all’insieme. Le proteine intrinsecamente disordinate ci costringono a rinunciare a un po’ di comfort concettuale, ma in cambio ci offrono un terreno in cui l’integrazione tra esperimenti e simulazioni non è decorativa: è necessaria.

Forse è questo che mi piace di più di tutta la storia, questa mia piccola rivincita personale. Perché queste proteine ci insegnano che il disordine non è l’opposto della funzione, ma spesso la sua condizione di possibilità. Che occupare tutto lo spazio disponibile non è sempre un difetto. Che a volte essere flessibili, adattabili, pronti a cambiare configurazione è esattamente ciò che serve per funzionare bene. E se questo vale per le proteine, forse, con un po’ di pazienza, può valere anche per certe scrivanie. Le mie, per esempio.