Tempo al tempo: a ciascuno il suo ∆t.

Chi ha letto "Alice nel paese delle meraviglie" ricorderà il personaggio del Bianconiglio, la rappresentazione della nostra ansia di dover realizzare cose per le quali ormai non c'è più tempo, continuando a ripetere "è tardi, è tardi, è tardi" e di fatto correndo di qua e di là senza portare a termine alcunché. Il Bianconiglio porta con sé un enorme orologio grande quasi quanto lui, l'incubo onnipresente del tempo. Ecco, questo enorme orologio è il fardello che il biofisico computazionale vede davanti a sé non appena costretto a fare i conti con i tempi. Avevo già parlato in un precedente post della possibilità di studiare i movimenti delle proteine facendo applicare ad un computer le leggi della dinamica di Newton, con una simulazione. La simulazione non fa altro che calcolare tutte le forze e, applicando le leggi della dinamica, determinare le posizioni di tutti i pezzi di un sistema dopo un certo intervallo di tempo ∆t. A questo punto, le forze sono cambiate, ma nessuna paura: il computer le ricalcola, applica ancora Newton e determina le posizioni di tutti i pezzi dopo un tempo ∆t. E così via.

La maggior parte di noi esseri umani non ama molto ripetere sempre le stesse azioni, se non pochissime volte (e dopo un po' lo facciamo davvero con malcelata insofferenza): i computer però sono stati costruiti proprio per portare a termine azioni ripetitive per un numero imprecisato di volte.

Il calcolo delle forze e l'aggiornamento delle posizioni possono essere ripetuti per milioni o miliardi di volte senza che il computer opponga la benché minima resistenza o esterni una qualche forma di lamentela. E' questo il principio su cui si basa la dinamica molecolare, uno dei più potenti metodi di indagine della biofisica computazionale. C'è però un problema, legato proprio a quel ∆ nel ∆t. Il ∆ è la lettera con cui noi fisici indichiamo la differenza tra due valori, di solito quello finale meno quello iniziale. Nel nostro caso un ∆ di tempo significa un intervallo temporale, il tempo tra l'istante iniziale e quello finale nel passo della nostra simulazione. Nella vita reale, possiamo dare appuntamenti o pianificare attività per qualunque intervallo di tempo (purché all'interno dell'arco della nostra vita). Certo, non siamo sicuri di poter compiere un'azione se la pianifichiamo largamente in anticipo, soprattutto perché non sappiamo quali condizioni si realizzeranno nel frattempo: è molto difficile dire con esattezza cosa farò l'11 novembre del prossimo anno, anche se spero che per allora sarà stato pubblicato il 23esimo post del mio blog. Tuttavia mi riesce più facile pianificare qualcosa per tempi più brevi, nell'arco di una settimana o due, e sono ancora più certo di poter compiere un'azione nei prossimi 5 minuti. Ecco, con le forze in dinamica molecolare funziona più o meno così: determinare il comportamento di un sistema dopo un tempo molto grande è in teoria possibile, ma in pratica poco affidabile; risulta invece molto più sicuro prevedere il comportamento di un sistema dopo un intervallo di tempo "relativamente" breve. Il problema è capire quanto breve può essere questo tempo. 

Ancora una volta prendo ad esempio la vita quotidiana: come mai sono così sicuro di realizzare qualcosa che ho programmato nei prossimi 5 minuti? Ad esempio, alzarmi e bere un bicchiere di acqua. So che lo farò nei prossimi 5 minuti, perché so di avere sete, basandomi sul dato oggettivo di adesso. In altre parole, ho una forza (la sete) che mi spinge a fare qualcosa nei prossimi 5 minuti. Se però vi dicessi che quella stessa forza agirà per un intero anno, capireste che neanche il più innamorato dei cuochi potrebbe avermi versato una tale quantità di sale nella minestra per costringermi a bere così tanto. Dove é l'errore? Nel supporre appunto che quella forza così pressante (la sete lo è) possa agire indisturbata e costante per un ∆t pari a un anno intero, mentre con un ∆t di 5 minuti non avremmo alcun problema. Capite anche che più grande sarà la forza in gioco, più sarà difficile che possa agire per tempi così lunghi senza portare il sistema a conseguenze assurde. Qualcuno di voi potrebbe obiettare che esiste una forza molto intensa che agisce per tempi così lunghi: l'amore. Le conseguenze assurde però non ve le risparmia nessuno!

A questo punto, non resta altro che capire quale sarà il ∆t giusto per la dinamica molecolare. Ebbene, per una simulazione in cui siano rappresentati tutti i dettagli degli atomi che compongono una proteina, il ∆t non può superare qualche femtosecondo, ovvero qualche milionesimo di miliardesimo di secondo. Le forze tra gli atomi sono infatti sufficientemente intense da far sì che ∆t più grandi portino a risultati poco affidabili. Questo ∆t però ha una conseguenza importantissima: supponiamo infatti di disporre di un buon supercomputer che consenta di ripetere la procedura in tempi ragionevoli per mille milioni di volte. Un calcolo del genere permetterebbe di determinare il comportamento di un sistema per un tempo pari a un microsecondo, ovvero un milionesimo di secondo. Tempi di simulazione impensabili fino a 15 anni fa, ma oggi pienamente accessibili. Il problema è però che sulla scala del microsecondo avvengono davvero pochissimi processi biologici: eccolo là l'orologio per noi bianconigli della biofisica computazionale!

I processi più interessanti dal punto di vista biologico avvengono su scale di tempo che sono nell'ordine del millesimo di secondo o addirittura del secondo, un tempo ancora troppo lontano per quel misero ∆t che siamo costretti a utilizzare. Si tratta dei movimenti più grandi che coinvolgono intere regioni di una proteina (i domìni): è necessario studiare proprio quei movimenti per capire come funzionano le proteine. E con il protein folding ce la caviamo anche peggio: ci sono proteine che richiedono minuti per raggiungere lo stato nativo!
Come possiamo quindi cercare di risolvere questo problema? Ci sono in realtà due possibili strategie:

I metodi di campionamento avanzato consentono di prevedere

i possibili percorsi tra vari stati di una proteina.

la prima consiste nel cercare metodi più intelligenti per risolvere il problema. In fin dei conti, alcune delle azioni che intendo intraprendere nel prossimo anno non devono essere pianificate ogni 5 minuti: ci sono tendenze generali che mi permettono di affermare che sicuramente cercherò di sopravvivere, con ogni probabilità sceglierò un posto in cui andare in vacanza, continuerò a seguire i miei interessi e a vivere a Trento, dovrò partecipare a una conferenza a Bressanone e a un'altra a Parigi. Potrei prendere questi punti fermi e cercare di capire cosa farò tra una cosa e l'altra: non ho la certezza matematica di seguire quei programmi, ma ho una buona probabilità di prevedere cosa accadrà. Un'operazione analoga è svolta dai cosiddetti metodi di campionamento avanzato, che si basano sulla presenza di un determinato numero di stati predeterminati (o perché noti dagli esperimenti, oppure perché previsti da una qualche teoria o un calcolo) per determinare il possibile percorso da uno stato all'altro, come in figura.

Esiste però un'altra possibilità: in fondo quel ridicolo ∆t dipendeva dal fatto di avere a che fare con forze troppo intense a livello atomistico. E se considerassimo forze non a livello atomistico ma tra gruppi di atomi? L'unione fa la forza? Beh, no. In realtà i gruppi di atomi danno luogo a forze che sono meno intense rispetto a quelle atomistiche: o meglio, danno luogo a movimenti più lenti. E' quello che accade se consideriamo i nostri movimenti quando siamo in una stanza poco affollata o all'interno di un gruppo di persone. O, se preferite, quello che accade in un indimenticabile esodo natalizio sulla A14. Raggruppare gli atomi permette quindi di far aumentare il ∆t a livelli accettabili, tanto da consentire lo studio dei processi biologici. Tutto però ha un prezzo: in questo caso siamo costretti a sacrificare il dettaglio atomico e ogni dettaglio in biologia può essere importante. Dobbiamo quindi essere certi di sacrificare i dettagli giusti, o il nostro bel ∆t non servirà a nulla.

Ah, ecco, sacrificare i dettagli giusti: non sarà mica questo il segreto per avere un bel ∆t anche in amore?