Proteine sotto l'ombrellone: un (nuovo) modello AI cambia le regole del gioco

È agosto. C’è chi si abbronza, chi si tuffa in mare, chi (come me) si lamenta del caldo non appena si superano i 300 kelvin. E mentre molti si godono un meritato mojito, un gin-tonic o semplicemente l'integratore di magnesio e potassio come me, un gruppo di ricercatori ha servito un cocktail rivoluzionario: un nuovo modello di simulazione basato sull’intelligenza artificiale, veloce come un razzo e preciso come un orologio svizzero. Lo so, non sembra il tipico argomento da ombrellone, ma fidatevi: questa è roba che potrebbe cambiare radicalmente il modo in cui studiamo le proteine. Ed è tutto merito di una rete neurale che, al posto di cercare il Wi-Fi, ha imparato a simulare il comportamento delle macromolecole biologiche con un’efficienza che sembra spaventosa.

Facciamo un passo indietro. Da decenni, la dinamica molecolare ci permette di osservare al microscopio virtuale le complesse danze delle proteine. Il modello più accurato? Quello all-atom, ovviamente. Ogni singolo atomo viene tenuto in conto, permettendoci di seguire le variazioni conformazionali, i legami, gli srotolamenti e le interazioni con una precisione chirurgica. Ma c’è un prezzo da pagare: il tempo. E i costi computazionali. Simulare anche solo qualche microsecondo della vita di una proteina può richiedere settimane, mesi o anni di calcolo. Per capirci, è un po’ come cercare di ricostruire la trama di un film guardando ogni singolo fotogramma a rallentatore. Bellissimo, ma impraticabile su larga scala.

Per accelerare le cose, i ricercatori hanno da tempo abbracciato un approccio più leggero: i modelli a grana grossa, o coarse-grained (CG), che semplificano il sistema raggruppando più atomi in unità più grandi, tipo mattoncini Lego, riducendo il numero di interazioni da calcolare. Tuttavia, trovare un modello CG che sia allo stesso tempo veloce, universale e predittivo come quello atomistico si è rivelata una vera sfida. Il motivo? Le interazioni multi-corpo e la ricchezza conformazionale delle proteine sono difficili da catturare con una descrizione semplificata.

E qui arriva il colpo di scena, che manco in un giallo di Ferragosto: un team di ricercatori ha appena presentato su Nature Chemistry un nuovo modello CG "bottom-up" chiamato CGSchNet, costruito sfruttando il deep learning. Non si tratta del solito campo di forza parametrizzato a mano, ma di una rete neurale profonda a grafo (GNN), addestrata direttamente su un vasto set di simulazioni all-atom di proteine. In pratica, invece di dire alla macchina come simulare le proteine, l’hanno fatta osservare milioni di interazioni atomiche finché ha capito da sola come farlo. Tipo un bambino prodigio che, guardando giocare Sinner, impara dritti e rovesci e riesce ad affrontare qualunque avversario tenendo i nervi saldi in campo. In realtà, però la cosa è un po' più rudimentale di così. In pratica, hanno mostrato alla rete neurale milioni di esempi di come si comportano le proteine a livello atomico, e le hanno detto: "ora prova tu, ma usa meno dettagli e più velocità". Un po’ come chiedere a uno chef stellato di fare una pasta al pomodoro perfetta… con solo tre ingredienti. Il modello conserva i principali atomi pesanti dello scheletro proteico e aggiunge un punto per ogni catena laterale (tranne la povera glicina, che resta fuori), arrivando così a una rappresentazione di circa cinque "sfere" per residuo. Per evitare che il modello sconfini in territori conformazionali assurdi, è stato introdotto anche un termine di energia a priori, una sorta di griglia di sicurezza che tiene tutto nei limiti del fisicamente accettabile.

E i risultati? Da far venire voglia di rimettersi a simulare anche sotto il sole cocente. CGSchNet è ordini di grandezza più veloce dei modelli all-atom, riuscendo a catturare le superfici di energia libera in modo realistico e simulare anche proteine grandi come l’engrailed homeodomain o l’alpha3D – sistemi che con approcci classici sarebbero inavvicinabili. Non solo: il modello prevede correttamente stati ripiegati, srotolati e intermedi, e funziona anche su sequenze di proteine mai viste prima, dimostrando una transferibilità chimica notevole. Tipo quando un bambino impara a riconoscere un cane, e poi sa distinguere anche un barboncino da un levriero, senza che glieli abbiano mai presentati.

Un test particolarmente interessante ha riguardato un peptide disordinato (PUMA) e il suo partner di legame (MCL-1). Nonostante il modello non fosse stato addestrato su complessi proteina-proteina, ha predetto correttamente il ripiegamento indotto su legame. Un po’ come se, senza mai aver visto una coppia danzare, sapesse già quando e come dovrebbero intrecciarsi le mani.  Non solo: funziona anche con proteine più grandi e complesse, quelle che nei modelli classici semplicemente non ci stavano. E ha mostrato di poter gestire anche situazioni piuttosto spinose, come il ripiegamento indotto da legame con altre proteine—un comportamento tipico dei cosiddetti IDP, ovvero proteine intrinsecamente disordinate (quelle che sembrano disordinate, ma in realtà hanno solo un loro modo creativo di comportarsi). Persino le analisi mutazionali, che di solito richiedono simulazioni dedicate e lunghissime, sono diventate più accessibili: CGSchNet riesce a stimare come una mutazione cambi la stabilità della proteina, con risultati in forte accordo con i dati sperimentali. Niente male, per un algoritmo. 

Tutto questo non vuol dire che il modello sia perfetto. Le proteine intrinsecamente disordinate, ad esempio, risultano ancora troppo strutturate. Mancano termini espliciti per interazioni a lungo raggio, e il modello non è ancora trasferibile in termini di temperatura o pressione. Ma la direzione è chiara: ci stiamo avvicinando rapidamente a un modello CG universale, predittivo e computazionalmente efficiente. AlphaFold? Ottimo per prevedere una struttura nativa. CGSchNet? Ideale per esplorare l’intero paesaggio energetico delle proteine, comprendendo la dinamica, le transizioni, e gli stati metastabili. È uno strumento diverso, ma profondamente complementare, capace di gettare nuova luce su processi biologici che restano ancora misteriosi. Insomma, mentre il mondo reale rallenta per l’estate, la biofisica computazionale accelera. E se tra una granita e un tuffo volete farvi venire un po’ di sana vertigine scientifica, questo lavoro è il posto giusto da cui partire. Con strumenti come questo, capire la vita a livello molecolare non sembra più un’impresa titanica, ma un viaggio sempre più accessibile, magari anche con le infradito: meglio le flip-flop per me che ho i piedi piatti...