Membrane, mesoscala e altre cose che fluttuano più delle nostre certezze

Maggio è un mese curioso. Sulla carta è primavera piena, ma in pratica continua a oscillare tra giornate luminose e improvvisi ritorni di freddo, tra l’entusiasmo di essere quasi arrivati all’estate e la sensazione che qualcosa sia ancora instabile. Forse è anche per questo che mi è tornata voglia di scrivere di membrane biologiche. Le membrane, in fondo, sono sistemi che vivono esattamente lì: sul confine. Non sono solide, non sono liquide, non sono semplici barriere passive. Fluttuano, si deformano, si incurvano, si fondono, si rompono, si richiudono. Sono superfici dinamiche che fanno cose incredibilmente sofisticate pur essendo spesse pochi nanometri. E forse proprio per questo sono uno degli oggetti più belli da studiare in biofisica computazionale. Mi è venuto in mente leggendo un articolo recente sul Biophysical Journal dedicato alle simulazioni di membrane biologiche e ai problemi multiscala che inevitabilmente emergono quando si cerca di descriverle in modo realistico. Il lavoro è fortemente ancorato alla dinamica molecolare atomistica (e giustamente!), perché per capire davvero le interazioni locali tra lipidi, proteine e ambiente molecolare il dettaglio atomico resta fondamentale, ma il punto interessante è che tutto l’articolo ruota attorno a una domanda più ampia: come facciamo a collegare quello che succede su scala nanometrica ai fenomeni collettivi che osserviamo su scale molto più grandi?

Perché il problema delle membrane è sempre stato questo: la scala. Se vogliamo simulare una proteina globulare relativamente piccola con una dinamica molecolare atomistica, oggi possiamo farlo piuttosto bene. Serve potenza computazionale, serve pazienza, serve qualche sacrificio rituale agli scheduler del cluster, ma si... può... fare! Le membrane invece hanno la pessima abitudine di fare cose collettive. E le cose collettive richiedono spazio e tempo. Non basta sapere come si muove un singolo lipide: bisogna capire come emergono curvature, domini, vescicole, tubuli, invaginazioni... E a quel punto i modelli atomistici iniziano a diventare… spiritualmente impegnativi e possono lasciare spazio ai modelli coarse grained.

L’idea è semplice: invece di descrivere ogni singolo atomo, raggruppiamo gruppi di atomi in “beads”, particelle efficaci che mantengono le proprietà rilevanti del sistema ma riducono drasticamente il numero di gradi di libertà. È un po’ come passare da descrivere ogni singola persona in uno stadio a descrivere il movimento della folla. Perdi dettagli microscopici, ma inizi a vedere fenomeni collettivi che altrimenti sarebbero invisibili. E le membrane, da questo punto di vista, sono il terreno ideale perché permettono una cosa rarissima in biofisica computazionale: collegare il microscopico alla scala intermedia (o mesoscala), e da lì iniziare persino a intravedere il macroscopico. È uno dei pochi ambiti in cui il sogno multiscala (quella cosa che tutti diciamo nei progetti europei ma che poi spesso si traduce in “abbiamo fatto due simulazioni a risoluzioni diverse e speriamo bene”) inizia davvero a prendere forma. Possiamo vedere come proprietà molecolari locali producano fenomeni emergenti su scale molto più grandi: curvature spontanee, formazione di domini lipidici, riorganizzazione della membrana, dinamica di vescicole. E improvvisamente la membrana non è più solo un doppio strato lipidico disegnato nei libri di biologia delle superiori, ma una specie di materiale soffice attivo, vicino alla materia condensata quanto alla biologia cellulare.

Da fisico, devo ammettere che questa cosa mi diverte enormemente. Tra l’altro, proprio sulla biofisica computazionale alla mesoscala ho organizzato un workshop meno di due anni fa insieme a un gruppo di scienziati computazionali. Abbiamo passato giorni a discutere di modelli, scale, parametri efficaci, accoppiamenti tra livelli di descrizione e altre cose che fanno brillare gli occhi solo a persone molto specifiche e un po' strambe, lo ammetto. Da quell’incontro è nato anche un articolo metodologico che in questo momento è ancora in revisione, quindi non ne parlo troppo per non attirarmi la vendetta cosmica dei referee. Ma probabilmente sarà uno dei prossimi post di questo blog.

La cosa interessante è che oggi il campo sembra trovarsi in una fase molto fertile. I modelli coarse grained non sono più soltanto versioni “povere” dei modelli atomistici. Stanno diventando strumenti con una loro identità concettuale. E questo cambia anche il modo in cui pensiamo ai problemi biologici. Per esempio: per anni abbiamo immaginato le membrane come sfondi relativamente passivi su cui si muovevano le proteine importanti. 

Oggi è sempre più chiaro che le membrane fanno parte attiva della storia. Curvatura, tensione, composizione lipidica, viscosità locale: tutto questo modifica il comportamento delle proteine di membrana e viceversa. In pratica, le membrane hanno smesso di fare le comparse e hanno iniziato a pretendere ruoli da protagoniste. Che poi, a pensarci bene, è anche abbastanza realistico. Se c’è una cosa che la biologia ci insegna continuamente è che il contesto conta. E le membrane sono il contesto per eccellenza. Naturalmente non è tutto semplice. Passare alla mesoscala significa anche affrontare problemi concettuali delicati: cosa conservare quando procediamo al coarse-graining? Quali proprietà devono emergere correttamente? Come si collega la dinamica effettiva a quella reale? Quanto della fisica microscopica possiamo permetterci di dimenticare? Ma forse è proprio questo il punto interessante.

La biofisica computazionale non consiste nel costruire copie perfette della realtà. Consiste nel costruire modelli abbastanza intelligenti da catturare ciò che conta davvero. E le membrane, con la loro ostinazione a vivere tra ordine e fluttuazione, tra chimica e meccanica, tra nanometri e micrometri, sono probabilmente uno dei posti migliori in cui provare a farlo. In fondo, maggio non decide mai bene cosa vuole essere. Le membrane nemmeno. Io figuratevi... Ed è probabilmente per questo che maggio e le membrane mi suonano così bene insieme...