Colesterolo: riparliamone!

Trionfo di colesterolo a Carpi (foto di E. Rametta)

Un weekend nel cuore delle terre dello gnocco fritto e dei tortelli, tra Carpi, Modena e Mantova è stato il modo migliore per completare il post di questo mese che è dedicato a recentissimi studi sul colesterolo. Ne avevo già parlato a giugno, a proposito di un articolo sulla formazione delle cosiddette "zattere lipidiche", ma il nuovo numero del Biophysical Journal ha riportato due studi computazionali, apparentemente indipendenti, proprio sul ruolo del colesterolo nel determinare le diverse fasi che possono assumere le membrane in cui è contenuto.

Ma cosa intendiamo con "fasi"? Tutti a scuola abbiamo sentito parlare degli stati della materia: solido, liquido e gassoso. Il passaggio da uno stato all'altro è detto in fisica "transizione di fase" ed è uno dei fenomeni più interessanti e più studiati, per diversi motivi. Qui a lato riporto un tipico diagramma di fase di una sostanza, qui rappresentato nel piano PT in cui la temperatura è sull'asse delle ascisse e la pressione su quello delle ordinate. Ad alte temperature troveremo solo gas: se però la temperatura diminuisce, possiamo trovare anche il liquido e il solido, soprattutto quando la pressione aumenta. Le fasi sono determinate dalla pressione e dalla temperatura: data la pressione (ad esempio quella atmosferica in cui viviamo), esiste solo una temperatura precisa in cui la sostanza passa da gas a liquido o da liquido a solido: a quella temperatura le due fasi sono coesistenti e le molecole di quella sostanza passano da una fase all'altra senza alcun costo in energia cosiddetta "libera". Esiste poi un punto in cui addirittura coesistono tre fasi: quel punto (detto punto triplo) è specificato da una precisa temperatura e da una precisa pressione. E' talmente preciso che, ad esempio, il punto triplo dell'acqua viene usato proprio come riferimento per i termometri. Per curiosità: il punto critico è un punto oltre il quale risulta difficile distinguere tra liquido e gas. Ma come facciamo a distinguere le fasi? Il nostro cervello le percepisce: tutti distinguiamo il ghiaccio dall'acqua liquida e dal vapore. Tuttavia in fisica è sempre necessario dare una misura quantitativa di ciò che cambia: in questo caso sicuramente cambia la densità. Sappiamo tutti che la densità del vapore è molto più bassa di quella del liquido e del solido. Sappiamo anche (fin da bambini) che la densità del ghiaccio è minore di quella dell'acqua liquida, motivo per cui scoppiano le bottiglie quando vengono lasciate piene nel freezer.

La quantità che cambia da una fase all'altra è detta "parametro d'ordine": ci sono casi in cui cambia in modo discontinuo e casi in cui cambia con una certa continuità, senza grandi salti.
Non sempre un cambiamento di fase presuppone un cambiamento di stato: l'acqua, ad esempio, ha diverse fasi solide (esistono 15 tipi di ghiaccio), tutte caratterizzate da qualche parametro d'ordine. Anche per le membrane si passa da fasi cosiddette "liquide ordinate" (Lo in figura) a fasi "liquide disordinate" (Ld), ma ci sono anche fasi di gel (Lß) e persino situazioni in cui coesistono due o tre di queste fasi. I nuovi studi, condotti sia con metodi coarse grained (di cui avevo già parlato a giugno) che con simulazioni più dettagliate, sono concordi nell'indicare una grande capacità del colesterolo di mettere un po' di ordine tra gli altri lipidi, favorendo, in particolare, la fase "liquida ordinata". Ma come ci riesce?

Il colesterolo (formula C27H46O) è un lipide particolare, essendo per lo più formato da carbonio e idrogeno, con un solo atomo di ossigeno, che lo rende debolmente polare, cioè debolmente propenso a formare legami idrogeno con le molecole di acqua o con altre molecole polari. Ha una parte rigida, vicina all'atomo di ossigeno, e una coda abbastanza mobile, formata da carboni cosiddetti alifatici, che non formano legami idrogeno, ma anzi evitano l'acqua e le molecole polari in tutti i modi possibili. Questa parte alifatica, così come la parte rigida del colesterolo, tende a rimanere in membrana: l'ossigeno cercherebbe di formare legami idrogeno con il solvente, ma si trova circondato da altri lipidi (i fosfolipidi presenti nelle membrane in grande quantità, ovvero i DSPC e DOPC della figura a triangolo riportata sopra). Questi lipidi hanno teste fortemente polari con cariche positive e negative che interagiscono in modo forte con l'acqua formando legami idrogeno e proteggendo il colesterolo con una specie di ombrello. La molecola di colesterolo risulta quindi quasi schiacciata all'interno della membrana, ma non è così debole come sembrerebbe: proprio l'effetto ad ombrello è responsabile di una maggiore propensione dei fosfolipidi a formare fasi più ordinate.

Il risultato è quello visibile nella figura qui a fianco, in cui la fase "liquida disordinata" (in verde) coesiste con  la fase "liquida ordinata" (in rosso), proprio grazie alla presenza del colesterolo (in grigio) e dell'effetto ombrello. Questo era quanto più o meno già si sapeva: le simulazioni riportate nello studio di George A. Pantelopulos e John E. Straub della Boston University hanno permesso di mettere in luce che forse esistono anche diverse fasi disordinate delle membrane contenenti colesterolo e che, quindi, il diagramma di fase di queste membrane potrebbe essere ancora più ricco di quanto finora si fosse immaginato. Lo studio è stato realizzato con potenziali coarse grained ed è vero che queste simulazioni non riescono a descrivere molto bene il contributo entropico (e quindi il grado di disordine) di un sistema: tuttavia i risultati sono stati confermati anche dello studio di Felix Leeb e Lutz Maibaum della University of Washington di Seattle: in questo caso, sono state utilizzate simulazioni al dettaglio atomico e si sono raccolte quindi alcune prove in favore dell'effetto ombrello che però potrebbe essere meno importante di quanto si fosse finora pensato nel conferire al colesterolo questa capacità di favorire l'ordine in membrana.
E' altamente improbabile che queste proprietà fisiche del colesterolo non siano state sfruttate dall'evoluzione per creare macchinari (ovvero proteine) in grado di legarsi nelle zone ordinate o all'interfaccia tra zone ordinate e disordinate nelle membrane. Molto spesso nelle nostre simulazioni partiamo già da una proteina inserita in membrana, ma ci sono moltissime proteine che funzionano proprio da ancore in membrana e prediligono proprio le interfacce tra le diverse fasi liquide come loro punto di ancoraggio. Capire dunque come funzionano le membrane e quali tipi di fase possono presentare risulta dunque fondamentale per capire perché alcune proteine si legano, cosa accade quando qualcosa va storto e cosa è necessario fare, ad esempio, per prevenire che una proteina trovi il punto di ancoraggio in membrana. Sembrano questioni accademiche, ma ciascuna di queste domande è alla base della ricerca di nuovi farmaci potenzialmente efficaci contro diverse malattie e/o disturbi, inclusi quelli neurologici, in cui le membrane giocano un ruolo fondamentale.
Tornando quindi al nostro colesterolo: riparliamone. Non è che faccia così male, anzi: una certa quantità è anche necessaria per il corretto funzionamento delle nostre membrane cellulari e, in ultima analisi, del nostro organismo. Tuttavia ne produciamo anche troppo e, per quanto risultino affascinanti gli studi su questa molecola così demonizzata, vale sempre la pena ricordare che una dieta povera in grassi aiuta la circolazione e il cuore. Mi è sembrato un buon promemoria in vista dei cenoni delle feste...