Facciamoci un nodo...

Farsi un nodo alla cravatta è una di quelle abilità che, almeno a me, richiedono sempre un rapido

ripasso: anni fa, viaggiavo con un ritaglio di giornale come quello qui a lato tutte le volte che una qualche cerimonia ufficiale (tipicamente un matrimonio) richiedeva l'eleganza della cravatta. Oggi tutto è reso molto più facile dalla presenza di internet ovunque: resta però la difficoltà nel realizzare il nodo. Ho conosciuto varie persone che addirittura si portavano una cravatta già annodata che veniva poi stretta intorno al collo in occasione della cerimonia e guai a scioglierla! Non avrebbero più saputo come riformare il nodo! Chiunque abbia quindi dovuto imparare a fare il nodo alla cravatta, potrà apprezzare che molte proteine siano in grado di annodarsi da sole, o forse esserne ancora ulteriormente frustrato!

Si tratta in realtà di una proprietà delle proteine che è stata scoperta piuttosto tardi: anzi, nel secolo scorso (mi fa sempre un po' impressione parlare del ventesimo secolo in questi termini) era abbastanza diffusa la convinzione che le proteine non avessero nodi per evitare le cosiddette trappole cinetiche nel loro processo di ripiegamento (o folding). Cosa sono le trappole cinetiche? Se avete mai provato a giocare con i fili di lana o di cotone, vi sarete resi conto che quando si formano dei nodi è molto difficile scioglierli: se in un filo sono presenti diversi nodi, sarà molto difficile dare al filo la forma che desideriamo. I nodi diventano vere e proprie trappole che rendono molto difficoltoso proseguire nel nostro intento di dare una forma prestabilita al filo. Qualcosa di analogo accade nelle proteine che sono, appunto, lunghissimi filamenti di amminoacidi in grado di ripiegarsi su se stessi: la presenza di un nodo costituirebbe una trappola cinetica, un inciampo, nel processo di ripiegamento: potrebbe portare a un ripiegamento non corretto e alla conseguente perdita della funzione biologica della proteina.

In questo scenario, la scoperta intorno al 2000 delle prime proteine annodate ha dato un'ulteriore svolta rivoluzionaria alla ricerca in biologia molecolare: da quel momento ne sono state scoperte diverse e ad oggi circa l'1% delle proteine presenti nel Protein Data Bank contengono un nodo al loro interno. Se pensate che siano poche, devo però ricordarvi che le strutture presenti nel Protein Data Bank sono circa 150mila, quindi ce ne sono circa 1500 annodate... Venuta meno la teoria delle trappole cinetiche da evitare, a questo punto ci si è domandati perché: forse che queste trappole cinetiche in realtà in alcuni casi si rivelino utili per conferire una maggiore stabilità alla proteina stessa? Beh, sì, in alcuni casi in effetti è così. Negli ultimi anni si sono moltiplicati gli studi e anche in questo campo si sono ottenuti i maggiori progressi proprio dalla sinergia tra gli studi computazionali (tanti e con metodi anche molto diversi) e quelli direttamente sperimentali condotti nei laboratori cosiddetti bagnati (wet lab in inglese). Lentamente è emerso un quadro di riferimento e, come sempre in biologia, è risultato molto difficile operare delle generalizzazioni: quello che si è scoperto è che i nodi nelle proteine sono utili per diversi motivi.

Uno è proprio la maggiore stabilità della proteina che contiene il nodo: una volta che si è formato, scioglierlo richiede una serie di operazioni che non sono facili, soprattutto se queste ultime devono avvenire spontaneamente.

C'è poi un'altra proprietà importante: la formazione di un nodo permetterebbe di ottenere una grande selettività nella formazione dei cosiddetti siti attivi, cioè regioni della proteina (in superficie, soprattutto) che sono molto specifiche e quindi permettono solo a determinate molecole di legarsi, come in un puzzle.

Restano ancora però tante domande aperte: anzitutto, non è detto che i nodi in fin dei conti non siano trappole cinetiche nel processo di ripiegamento. Forse semplicemente siamo un po' restii ad abbandonare un concetto... ma se le trappole cinetiche non fossero altro che un metodo richiesto in natura per evitare che le proteine si ripieghino troppo rapidamente? In fondo, basta formare un contatto sbagliato e la proteina finisce per ripiegarsi in una forma che non le permette di svolgere il suo compito a livello molecolare. I nodi potrebbero dunque essere sì delle trappole cinetiche, ma agire più come il pedale del freno in discesa, per evitare che un ripiegamento frettoloso produca dei disastri. Non è facile riuscire a capire se questo è vero, perché le nostre simulazioni sono ancora un po' troppo lente per poter esplorare i diversi meccanismi di ripiegamento, tuttavia si tratta di una direzione interessante di ricerca.

Inoltre, esistono proteine con forme molto intricate di nodi che dobbiamo ancora scoprire? E se sì, perché esistono? Qual è la loro funzione? Sono accidenti evolutivi oppure l'evoluzione si è avventurata anche nei meandri della teoria matematica dei nodi per tirar fuori ulteriori vantaggi? E ancora: cosa ha trasformato proteine che non contenevano nodi in proteine annodate? Sembra abbastanza comune che il passaggio da proteina senza nodo a proteina con nodo sia avvenuto per inserimento di un ulteriore pezzo di filo: è davvero così? E qual è stato il vantaggio evolutivo? 

Insomma, ce n'è per tutti i gusti e sicuramente la biofisica computazionale può dire molto in questo ambito. A tal proposito, nei giorni scorsi si è tenuto a Trento il primo workshop dedicato a un progetto europeo, una "azione COST" dove l'acronimo COST sta per COoperazione nella Scienza e nella Tecnologia. Un'azione COST coinvolge diversi partner europei e finanzia lo scambio tra ricercatori che possono quindi muoversi abbastanza liberamente da un laboratorio all'altro, purché appunto partecipi all'azione. Nello specifico, l'azione COST prende il nome di Eutopia, coinvolge al momento già 27 paesi (non tutti membri UE) e durerà fino alla fine del 2022. Circa una sessantina di scienziati si sono ritrovati proprio qui a Trento per discutere delle diverse direzioni di ricerca in Eutopia che, più generalmente, è dedicata alle cosiddette proprietà topologiche (di cui i nodi sono solo una parte), cioè quelle proprietà che non dipendono soltanto dalla geometria o dal particolare arrangiamento delle molecole in un materiale, ma da un concetto un po' più astratto che prende il nome di "topologia". Per chi vuole approfondire queste tematiche, direi quindi che Trento è il posto giusto: magari, fatevi un nodo al fazzoletto...